Modifikácia ochorenia a Parkinsonova choroba: Návrh klinického skúšania a výber populácie • Kongres MDS 2025

Profesorka Tanya Simuni: Aloha. Ďakujem za pozvanie.

Dr. Mitra Afshari: Toto je pre mňa výnimočný moment, pretože som absolventom rezidenčného programu neurológie na Northwestern University a vy ste rezidenčný program [00:01:00] riadili v čase, keď som tam bol, takže som si vás veľmi dlho vážil.

Profesorka Tanya Simuni: Veľmi hrdý/á na to, kde si.

Dr. Mitra Afshari: Ďakujem. Tanya, radi by sme využili túto príležitosť a vypočuli si tvoj názor a dlhoročné skúsenosti týkajúce sa modifikácie ochorenia Parkinsonovej choroby.

Máme za sebou približne 30 rokov štúdií modifikujúcich priebeh ochorenia u pacientov s Parkinsonovou chorobou, čo je absolútne neuveriteľné. Máme veľké šťastie. Bohužiaľ, veľa úspechov sme však nezaznamenali.

A zdá sa, že existujú dva hlavné dôvody, prečo sme neboli úspešní. Po prvé, možno zasahujeme trochu neskoro v štádiu ochorenia. A po druhé, možno sú naši pacienti s Parkinsonovou chorobou oveľa rozmanitejší, než si myslíme, a terapie musia byť cielenejšie a personalizovanejšie.

Takže, čo sa týka prvého problému, všetci sme už počuli o novom rámci biologického stanovovania štádií, na ktorom ste sa v posledných rokoch [00:02:00] podieľali na vývoji, aby ste tento prvý problém riešili.

Radi by sme si vypočuli váš pohľad na túto vec a trochu viac vašimi vlastnými slovami o novom systéme klasifikácie ochorení a o tom, ako bude v nasledujúcom desaťročí začlenený do nových klinických skúšok, či sú v štádiu vývoja nejaké klinické skúšania, ktoré na jeho začlenení pracujú, alebo či sme na to ešte príliš mladí. A tiež aké sú podľa vás hlavné výzvy, ktoré sa môžu objaviť.

Profesorka Tanya Simuni: Mitra, narazila si na dve hlavné výzvy, keď sme ako prví dosiahli úspech v úspešných štúdiách modifikujúcich ochorenie. Napriek tomu sme sa cestou veľa naučili, takže si to rozoberme.

Začnime s otázkou, nezasahujeme príliš neskoro? Historicky sa väčšina štúdií modifikujúcich priebeh ochorenia zameriavala na populáciu definovanú ako [00:03:00] „novo diagnostikovaná“ ešte predtým, ako sa začala symptomatická liečba.

A dôvodom novodiagnostikovaných je čo najskorší možný časový bod, doteraz, kedy môžeme týchto ľudí identifikovať.

Žiadna terapia: je to veľmi jednoduché vysvetlenie. Našťastie máme veľmi úspešnú a účinnú symptomatickú terapiu. Ale akonáhle sa s ňou začne, je takmer nemožné analyzovať účinok vášho experimentálneho zásahu modifikujúceho ochorenie v porovnaní s symptomatickou terapiou a nezávisle od nej, a to kvôli stupňu účinnosti a kvôli koncovým bodom, ktoré používame.

Ako k tomu teda môžeme pristupovať? Existuje populácia, ktorá je v súčasnosti definovaná ako prodromálna populácia. To je populácia s klinickým fenotypom, ktorá má na základe dlhodobých observačných údajov [00:04:00], podložené patológiou, vyššie riziko vzniku klinického ochorenia, ktoré je v súčasnosti definované ako Parkinsonova choroba.

V tejto populácii sa z niekoľkých dôvodov neuskutočnili žiadne terapeutické štúdie zamerané na modifikáciu ochorenia. Jedným z dôvodov je, ako definujete túto populáciu? Je to veľmi široké. Druhým dôvodom je, ako v rámci tejto populácie identifikovať ľudí, u ktorých sa očakáva pokrok v časovom období, ktoré je uskutočniteľné pre terapeutickú štúdiu. Nemôžeme vykonávať štúdie liekov 20 rokov. Nikto sa nezúčastní a nikto nebude platiť. A tretím dôvodom, ktorý je veľmi dôležitý, je absencia regulačného ustanovenia pre tento termín prodromálnej populácie.

Takže, kde sa teraz uplatňuje novo navrhnutý rámec biologickej definície a štádií [00:05:00]?

Ako veľká skupina zainteresovaných strán vrátane akademikov, priemyslu, nadácií a predovšetkým ľudí s osobnými skúsenosťami sme navrhli, že na zvýšenie úspešnosti terapeutických štúdií musíme definovať ochorenie biologicky. To znamená, že sme sa o biológii ochorenia naučili obrovské množstvo informácií.

Vieme, že základnou proteinopatiou je agregácia synukleínu a konečne máme biomarker patológie synukleínu, ktorý môžeme merať a testovať u živých jedincov. Na základe všetkých týchto prelomových objavov je biologická definícia ochorenia veľmi jednoduchá. Osoba, ktorá má patológiu synukleínu, na základe [00:06:00] akéhokoľvek validovaného testu, má biologické ochorenie.

Dovoľte mi upozorniť, toto je rámec výskumu. Nie u každého sa prejaví klinický fenotyp ochorenia, ale moja analógia je, že niekto, kto má zvýšený cholesterol, dúfajme, že nikdy nedostane infarkt, ale musíme poznať zvýšený cholesterol a v tom momente zasiahnuť, aby nedostal infarkt.

Takže to je definícia. Druhý pilier je v súlade s patológiou. A oba sú, že väčšina jedincov má dopaminergnú dysfunkciu. A to je vlastne predpoklad pre motorický syndróm parkinsonizmu, ktorý dnes definuje klinickú diagnózu Parkinsonovej choroby. Takže toto sú v podstate biologické piliere a samozrejme genetický základ.

Definícia je teda východiskovým bodom. Nejde o [00:07:00] identifikáciu úzkej, veľmi vybranej populácie, ktorú chcete zapojiť do štúdií. Tam je potrebné zaradenie jednotlivcov do štádií. Náš návrh štádií, opäť, je to výskumný rámec – nemá sa používať v klinickej praxi – je, že hodiny začínajú čisto biológiou, biomarkermi. Populácia, žiadny klinický fenotyp. A túto populáciu možno identifikovať iba vo výskumnom prostredí, je to štádium jedna. Druhé štádium má klinický fenotyp, biomarkery, ale žiadne funkčné poškodenie. A potom jednotlivci, ktorých v súčasnosti definujeme ako novodiagnostikovaných, väčšina z nich je v treťom štádiu. A to je definované biológiou, klinickým fenotypom, miernym funkčným poškodením a potom je progresia štádií založená na zvyšujúcom sa [00:08:00] stupni funkčného poškodenia.

Toto je veľmi dlhý úvod k otázke, ktorú ste položili. Ako môžeme postupovať skôr? S týmto rámcom teda môžeme identifikovať jednotlivcov so správnou biológiou ešte pred klasickou diagnózou Parkinsonovej choroby.

Druhá fáza, buď len s biomarkerom synukleínovej patológie, alebo s oboma biomarkermi synukleínovej patológie a dopaminergnej dysfunkcie na zaradenie do štúdií.

Dr. Mitra Afshari: To bolo neuveriteľné. Ďakujem za to úžasné zhrnutie. Je úžasné počuť ho vašimi vlastnými slovami. Môžeme čítať noviny do zúfalstva, ale počuť zhrnutie od vás a to, ako to vidíte so všetkou múdrosťou, ktorá sa za tým skrýva, a so všetkými skúsenosťami, ktoré za tým máte, je naozaj neuveriteľné.

Takže, Tanya, k druhému problému, druhému druhu záležitosti: bola si súčasťou PPMI a tiež veľkej [00:09:00] genetickej štúdie Nadácie pre Parkinsonovu chorobu zameranej na generáciu pacientov s Parkinsonovou chorobou, kde existuje obrovský tlak na genetické sekvenovanie čo najväčšieho počtu pacientov s Parkinsonovou chorobou s cieľom zvýšiť naše rozlíšenie v oblasti biológie Parkinsonovej choroby a vyvinúť cielenejšie terapie.

Myslíte si teda, že genetika bude kľúčová alebo možno len dobrým východiskovým bodom, pokiaľ ide o vývoj cielenejších terapií pre novšie štúdie modifikujúce ochorenie, ktoré budú využívať niektoré z nových stagingov?

Profesorka Tanya Simuni: Genetika je určite pilierom. Odráža sa to v skutočnosti, že geneticky cielené terapie sú v klinickej praxi, však? A na to existuje viacero dôvodov. To je s pokrokom v terapii. V prípade rakoviny, to je to, čo pokročilá terapia pri mnohých ďalších ochoreniach [00:10:00] nás približuje ku konceptu presnej medicíny.

A ako dobre viete, terapie zamerané na GBA, terapie zamerané na LRRK, sú v klinickej praxi. Je zrejmé, že testovanie terapeutov zameraných na LRRK u jedincov s pozitívnym LRRK má vedecký zmysel a opodstatnenie. A podobne aj GBA.

Zásadne dôležitou nezodpovedanou otázkou je, či sú tieto terapie použiteľné pre ľudí, ktorí nie sú nositeľmi týchto monogénnych variantov. Mnohé vedecké dôkazy podporujú skutočnosť, že odpoveď je áno. Ale opäť, práve tu prichádza na rad presná medicína. Ako identifikujeme ľudí s patobiológiou „LRRK“? Ako identifikujeme ľudí s patobiológiou podobnou GBA?

[00:11:00] K dnešnému dňu neexistujú žiadne odpovede. Existujú niektoré popredné programy, ktoré zapájajú jednotlivcov do terapeutickej štúdie zameranej na LRRK. Ale opäť, to nebolo pre túto oblasť definované. A jedným z veľmi praktických dôvodov je, že ak obmedzíme terapiu zameranú na LRRK na LRRK-pozitívnych jedincov, budeme liečiť 1 – 4 % ľudí s Parkinsonovou chorobou.

Takže toho ešte bude viac, ale určite sa to posúva v tomto smere.

Dr. Mitra Afshari: Výborne. Takže zajtra na jednom z plenárnych zasadnutí budete zhodnocovať mnohé z týchto štúdií, nedávne štúdie, prebiehajúce štúdie zamerané na modifikáciu ochorenia Parkinsonovej choroby. Viem, že zajtra budete mať veľa tém na prebratie, ale mohli by ste nám stručne zhrnúť rôzne hlavné mechanizmy účinku, ktoré boli prebrané v predchádzajúcich štúdiách? Hovorili sme o genetických.

Profesorka Tanya Simuni: Zaoberáme sa genetikou. Terapie zamerané na synukleíny [00:12:00] sú určite na čele intervencií modifikujúcich ochorenie. Prečo? Pretože agregácia synukleínov je opäť základným kameňom potvrdzujúcej patológie ochorenia. Genetický variant SNCA, plne penetrujúci, je spojený so 100 % rizikom vzniku klinického fenotypu Parkinsonovej choroby alebo kognitívneho fenotypu.

Takže všetky ukazovatele smerujú týmto smerom. A keďže v druhej fáze vývoja existuje množstvo štúdií testujúcich terapie zamerané na synukleín, prvé štúdie, ktoré prišli, boli monoklonálne protilátky. Nedávno bola publikovaná štúdia s perorálnou molekulou agregácie synukleínu. Žiadna z týchto štúdií v druhej fáze nebola pozitívna. Niektoré boli definitívne negatívne. [00:13:00] Jedna terapia monoklonálnymi protilátkami na báze synukleínu, Prasinezumab, vyvinutý spoločnosťou Roche, zverejnil výsledky svojej druhej fázy štúdie. Ako každý vie, je to verejne dostupné. Chýba im ich primárny koncový bod, ale interpretovali údaje tak, že majú dostatok signálov účinnosti vo vopred špecifikovaných sekundárnych koncových bodoch, čo viedlo k rozhodnutiu vstúpiť do tretej fázy štúdie, ktorú by si podľa mňa mala komunita skutočne osláviť.

Či bude štúdia pozitívna alebo negatívna, ukážu dáta, ale odbor by sa z toho nesmierne veľa naučil.

Dr. Mitra Afshari: A teraz, keď máme nový biologický rámec, myslíte si, že by sme sa mali prípadne vrátiť k niektorým zlúčeninám, ktoré boli v minulosti testované u správnych pacientov? 

Profesorka Tanya Simuni: To je zložitá otázka, však? Pretože sa [00:14:00] pýtate, či štúdie zlyhali preto, že sme testovali nesprávny liek, alebo či štúdie zlyhali preto, že sme testovali nesprávnu populáciu, alebo kvôli nesprávnemu koncovému bodu.

Mohlo by ísť o všetky tri. Verím, že každá štúdia po jej odčítaní prechádza rozsiahlou post-hoc analýzou, ktorá je absolútne legitímna a nevyhnutná za predpokladu, že subjekty, ktoré ju robia, ju podávajú ako post-hoc exploratívnu analýzu generujúcu hypotézy. Problém s post-hoc analýzou pre biologickú definíciu a staging spočíva v tom, že doteraz len málo štúdií vyžadovalo zber biologických vzoriek, konkrétne mozgovomiechového moku, potrebných na biologickú charakterizáciu. Táto oblasť sa mení. A k tomu sa dostaneme o chvíľu, k vašej prvej otázke, existujú štúdie využívajúce [00:15:00] biologický rámec. Existuje však veľa poznatkov, ktoré možno preniesť dopredu už dnes. Len ako príklad, publikovali sme údaje o stagingoch nedávno ukončených štúdií. Observačná štúdia PPMI, ktorá stále prebieha. Dve veľmi relevantné intervenčné štúdie, monoklonálne protilátky. Jednou bola prvá štúdia Pasadena s prasinezumabom a druhou štúdia Biogen s cinpanemabom.

A pozoruhodné výsledky sa dosahujú pri klasifikácii podskupiny populácie, ktorá mala potrebné biomarkery. Približne 75 % z nich má NSD v treťom štádiu, ako sa očakáva, novodiagnostikovanú populáciu. Približne 25 % má skoršie štádium, takže to by mohla byť populácia, u ktorej chcete intervenovať na základe konceptu včasnej intervencie. Približne 10 % má štvrté štádium. [00:16:00] A ak sa pozriete na progresiu štvrtého štádia oproti tretiemu štádiu, ako sa očakávalo, ak je oddelenie funkčným poškodením, štvrté štádium postupuje rýchlejšie. 

Prečo je to relevantné pre klinické štúdie? Varianty populácie sú najväčším nepriateľom spoľahlivých výsledkov štúdií.

Takže toto sú poznatky, ktoré možno v súčasnosti využiť v štúdiách. Biologická charakterizácia populácie nedáva zmysel na testovanie terapií zameraných na synukleín u ľudí, ktorí synukleín nemajú. Je to tak? Homogenizácia populácie, zníženie rozptylu populácie, aby sa dosiahli spoľahlivé výsledky.

A aby som odpovedala na vašu predchádzajúcu otázku, existujú už štúdie, ktoré používajú na nábor stagingový rámec? Áno. Existujú. Vo fáze overovania konceptu. Testovanie synukleínu, definovanie populácie synukleínom a samozrejme nábor iba jedincov s pozitívnym synukleínom.

My [00:17:00] spúšťame platformovú skúšobnú cestu k prevencii v biologicky definovanej prodromálnej populácii NSD v štádiu 2B, aby sme otestovali potenciálny zásah modifikujúci ochorenie. Sme z toho veľmi nadšení. Veľmi jasne to nazývame štúdiou fázy učenia 2A. V tejto prvej fáze je potrebné sa veľa naučiť, aby sme v tejto populácii otestovali liečivá. Ale táto oblasť sa určite posúva a musí sa uberať týmto smerom.

Dr. Mitra Afshari: Vnímate digitálne merania výsledkov ako potenciálny nástroj, ktorý by sme mohli pridať do našej sady nástrojov? Takže teraz s novou biologickou definíciou pravdepodobne potrebujeme nejaké novšie merania výsledkov. Sme vo svete, kde je všetko digitálne. Všetko je technologické. Nebudem spomínať slovo umelá inteligencia, ale ako ho vnímate ako súčasť nášho obrazu?

Profesorka Tanya Simuni: Takže digitálne [00:18:00] koncové body sa skúmajú už nejaký čas. Mám na stole slajd s tisíckami rôznych zariadení a s otázkou, ktoré z nich by som mal použiť? Je dosť frustrujúce, že napriek skutočnému nárastu digitálnych meraní, ktoré sú v rukách spotrebiteľov, všetci nosíme hodinky, všetci máme telefóny, takže tu to je. Prečo nemôžeme vyvinúť meradlo, ktoré je lepšie ako oko klinického skúšajúceho na posúdenie progresie? Pretože to predsa potrebujeme pre klinické skúšky, však? Spoľahlivé meranie, ktoré by sa prejavilo, najmä v štúdiách v ranej fáze, v krátkom časovom období. A na to existuje niekoľko vysvetlení.

Napriek miliardám nástrojov sa nevynaložilo žiadne spoločné úsilie na ich vývoj v súlade s predpismi [00:19:00]. A čo sa budú regulátori pýtať: technická validácia, klinická validácia, klinická významnosť. Čo znamená zmena z-skóre o 0.002, ak je štatisticky významná, čo to znamená pre funkciu jednotlivca? Táto práca už prebieha. Vkladá do nej veľa práce viacero subjektov. Nadácia Michaela J. Foxa má rozsiahle portfólio, ktoré toto úsilie podporuje. Ale k dnešnému dňu, žiaľ, nemáme kuchársku knihu ani sadu nástrojov a povedať, že ak vyvíjate štúdiu fázy dva, toto je vaše digitálne meradlo, ktoré bude čítať.

Máme súbor nástrojov, ktoré hovoria, že ak vyvíjate svoju štúdiu fázy dva, mali by ste to zahrnúť minimálne ako svoj prieskumný ukazovateľ a pravdepodobne ako sekundárny koncový bod.

Dr. Mitra Afshari: Bolo mi veľkým potešením dnes sa s tebou [00:20:00] porozprávať, Tanya. Už sa nevieme dočkať tvojej prednášky. A som veľmi hrdá, že môžem povedať, že som bola jednou z tvojich predchádzajúcich stážistov. Veľa som sa od teba naučila. Ďakujem, že si si dnes našla čas a pridala sa k nám, a tiež Mahalo.

Profesorka Tanya Simuni: Je mi potešením a ďakujem veľmi pekne za pozvanie. Ďakujem.