Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek pri poruche súvisiacej s CSF1R

V tejto epizóde budeme diskutovať o zisteniach z medzinárodnej kohorty pacientov s CSFR1 liečených transplantáciami hematopoetických kmeňových buniek, publikovaných v Pohybová porucha Časopis. Na zhrnutie zistení tejto štúdie sa pridala Dr. Fanny Mochelová z Referenčného centra pre leukodystrofie dospelých Oddelenia lekárskej genetiky v Paríži, [00:01:00] Francúzsko. ​​Vitajte, Dr. Mochelová.

Profesorka Fanny Mochelová: Ďakujem veľmi pekne. Veľmi ma teší, že tu dnes môžem byť s vami.

Dr. Hugo Morales Briceno: Ďakujem. Teraz by som sa chcel spýtať, či by ste nám mohli začať tým, že nám poskytnete základné informácie o leukodystrofii CSFR1. Najmä o možných mechanizmoch, ktoré naznačujú tento stav a význame pre akúkoľvek potenciálnu liečbu.

Profesorka Fanny Mochelová: Áno. Hoci stále prebiehajú štúdie prevalencie v tomto prípade, odhadujeme, že leukodystrofia súvisiaca s CSF1R je pravdepodobne druhou najčastejšou leukodystrofiou u dospelých. Ako ste spomenuli, je dominantne dedičná. Genetická predispozícia môže byť zložitá, pretože má to, čo nazývame neúplnou penetranciou.

Takže nie všetci nositelia patogénnych variantov sa vyvinú s týmto ochorením, ale väčšina mutácií, o ktorých vieme, má v skutočnosti vysokú penetranciu. A tiež existuje niekedy zložitosť, keď niektorí pacienti môžu byť nositeľmi dvoch mutácií. A toto [00:02:00] bolo tiež načrtnuté v našej práci s nástupom v detstve. Ale zvyčajne sa pri tomto ochorení zaoberáme nástupom v dospelosti.

A opäť, s komplikáciou neúplnej penetrancie, ale myslíme si, že je to druhá najčastejšia a špecifická vec, ktorú máme pri tejto leukodystrofii v porovnaní s inými leukodystrofiami, s ktorými sme boli viac oboznámení, ako je adrenoleukodystrofia alebo metachromatická leukodystrofia alebo Krabbeho choroba. Medzi tie, ku ktorým máme prístupy s liečbou, patrí najmä to, že CSF1R je takmer výlučne exprimovaný vo vrodenom imunitnom systéme, teda v mikrofágoch a mikrogliách.

A tak pri tomto ochorení skutočne existuje primárny imunitný problém. Nazývame ho mikrogliopatia. A preto bola logika použitia transplantácie hematopoetických kmeňových buniek celkom zrejmá hneď po objavení génu, pretože je jedným z najnovších v tejto oblasti, najmä ak vezmeme do úvahy jeho prevalenciu.

 A myšlienka [00:03:00] spočíva v tom, že nahradením mikroglie s touto patogénnou variáciou zdravou mikrogliou, buď od príbuzných darcov, alebo od nepríbuzných darcov, ale bez tejto mutácie, môžeme tento prebiehajúci neurozápalový proces napraviť. A tým zastaviť progresiu ochorenia.

Musím povedať, že ak sa pozrieme na patofyziológiu, stále nie je jasné, či ide v prípade tohto heterozygotného variantu o stratu funkcie alebo o jej zisk. V odbore sa stále diskutuje o presnom mechanizme. Ale určite, keď nahradíme zdravé mikroglie, teoreticky sme schopní, samozrejme, zachrániť tento deficit mikroglie a tým aj to, ako choroba postupuje.

A mechanizmus mikroglií pri leukodystrofii je známy aj pri iných leukodystrofiách, tých, ktoré som spomenul predtým, najmä pri adrenoleukodystrofii. Samozrejme, pri ALD máme patogénne varianty v iných typoch buniek a neurónoch v astrocytoch, [00:04:00] oligonukleotidy, ktoré transplantáciou neliečime. Tu však máme viac-menej možno čistú reprezentáciu ochorenia mikroglií, ktoré by sme touto liečbou mohli potenciálne úplne liečiť. Hlavným problémom je, kedy zasiahneme, pretože ide o skoré, veľmi skoré zmeny v mozgu, ktoré môžu byť mnoho rokov úplne nezistené. A dokonca aj ľudia, u ktorých sa toto ochorenie možno nikdy nevyvinie, majú abnormálny obrazec MRI.

Ale keď sa nám podarí zistiť ochorenie, príznaky sú zvyčajne dosť pokročilé a s veľmi výraznou atrofiou. Takže záchrana v tejto situácii je samozrejme oveľa náročnejšia. Hoci ide o čistý model mikrogliopatie, a preto je teoreticky veľmi dostupná liečba, ktorá nahradí mikroglie spôsobené ochorením.

Štádium, v ktorom diagnostikujeme veľmi pokročilú atrofiu, zvyčajne sťažuje záchranu. Myslím si teda, že pri tomto ochorení je otázka načasovania veľmi dôležitá, ale v prvom rade musíme posúdiť, či [00:05:00] transplantácia skutočne bola referenčnou liečbou.

Dr. Hugo Morales Briceno: Áno, a chápem, že štúdia zahŕňala zhromažďovanie prípadov z rôznych centier po celom svete, ale zaujímajú ma charakteristiky pacientov a aké sú hlavné výsledné opatrenia, ktoré boli u týchto pacientov vykonané, a prospektívne hodnotenie.

Profesorka Fanny Mochelová: Áno, tak sa to stalo, transplantovali sme a nahlásili sme jedného z prvých pacientov, u ktorého bol tento postup testovaný. To bolo v roku 2016, náš prvý pacient bol a publikovali sme to v roku 2019. A už to bol pacient s veľmi spastickou, pokročilou spastickou chorobou, ktorá sa však úplne stabilizovala a nikdy sa u neho nevyvinuli kognitívne zmeny.

A z tejto správy vyplynuli malé série, ako ste spomenuli, dvoch, troch, najväčšej so siedmimi pacientmi, ale pôvodne z jedného centra s rôznymi [00:06:00] prístupmi, ale stále s mnohými pochybnosťami v tejto oblasti, a to aj zo strany združení pacientov. Existujú problémy, najmä v USA, s nadáciou Sister Hope Foundation a s preplácaním zákroku.

Niektoré krajiny, ktoré poznám, aspoň v Európe, napríklad Taliansko, Holandsko. Najmä... Hoci existovali dôkazy o možnej záchrane transplantáciou, stále zostalo veľa nevyriešených otázok a tiež, opäť, prístup k terapii by mohol byť veľmi náročný.

Keďže, ako pri mnohých zriedkavých ochoreniach, pracujeme v sieťach, v priebehu rokov sme veľa diskutovali o našich skúsenostiach a bolo nám naozaj jasné, že sa musíme pokúsiť urobiť niečo multicentrickým spôsobom s odlišným prístupom aj k transplantáciám.

Pretože v našej štúdii nie každý napríklad dostal kostnú dreň. Existovali všetky zdroje hematopoetických kmeňových buniek, ktoré boli transplantované aj pacientom s rôznymi režimami podmieneného liečenia. Takže aj toto sa snažíme v tejto štúdii zaoberať.

Ale v podstate sme sa. My [00:07:00] sme sa okrem hláseného prípadu a najmä nedávno hláseného prípadu snažili zhromaždiť v rámci našich sietí referenčných centier pre leukodystrofiu, aké boli naše súčasné skúsenosti? Takto sme sa dostali k spolupráci s referenčným centrom v Amsterdame, v Holandsku, v Lipsku, v Nemecku, v Brazílii, pacientov aj z Írska a začali sme aj v Nemecku.

A takto sme v podstate zhromaždili kolektívne skúsenosti. Je to však, samozrejme, retrospektívna štúdia, ale ako to v tejto oblasti zvyčajne robíme, zhromaždili sme čo najviac výsledkov. Takže klinicky existujú štandardné merania, ako napríklad ADSS, ktoré majú aspoň výhodu v tom, že sú porovnateľné bez ohľadu na prezentované ochorenie u týchto pacientov.

Ale mali sme aj určité kognitívne hodnotenie, samozrejme, a najmä vo Francúzsku sme ho mali veľmi štandardizované. Takže toto sme sa snažili trochu zdôrazniť, pretože to bolo v priebehu času kvantitatívnejšie. A tiež sme všetci podstúpili magnetickú rezonanciu. Mohli sme [00:08:00] zhromažďovať a hodnotiť, pretože existovala správa o snahe o harmonizáciu, aj keď má obmedzenia, pretože v skutočnosti nemeria zaťaženie léziami, meria oblasti postihnuté ochorením, ale nie je to samozrejme volumetrické hodnotenie, ale použili sme aj skóre vysielača.

Ako marker progresie ochorenia, rádiologicky a tiež väčšina centier odoberala vzorky plazmy, takže sme boli schopní merať neurofilamenty v plazme. Vieme, že existujú hlásenia v mozgovomiechovom moku (CSF), ale v skutočnosti je plazma veľmi citlivá na zmeny, takže to stačilo. A tak sme boli tiež schopní a existujú aj hlásenia, že najmä pri niektorých leukodystrofiách, ako je ALD, ale aj v mozgovomiechovom moku alebo súvisiacej leukodystrofii, je veľmi citlivá na nástup ochorenia.

Otázkou teda bolo, či je to prípadne citlivé aj na liečbu. Snažíme sa k tomu pristupovať z hľadiska klinických, rádiologických a biologických výsledkov. Samozrejme, s obmedzením retrospektívnej štúdie a stále s určitou heterogénnosťou tohto súboru údajov. Preto sa [00:09:00] snažíme harmonizovať.

Ale snažíme sa pochopiť v podstate rôzne aspekty pomocou týchto troch typov hodnotenia.

Dr. Hugo Morales Briceno: A napriek retrospektívnemu dizajnu, avšak s longitudinálnymi údajmi, aké sú teda hlavné zistenia štúdie? Čo ste pozorovali z hľadiska trajektórií u týchto pacientov buď bezprostredne po transplantácii, alebo pri následnom sledovaní po šiestich alebo 12 mesiacoch? Aký je teda celkový trend?

A či existujú nejaké konkrétne signály alebo zaujímavé signály z hľadiska reakcie.

Profesorka Fanny Mochelová: Áno. Takže v prvom rade si myslím, že naša kohorta bola relatívne reprezentatívna, čo sa týka toho, čo je známe o ochorení, vo veku nástupu ochorenia, približne pacienti mali okolo štyridsiatky. Mali sme významné zastúpenie pacientov s psychiatrickými a kognitívnymi príznakmi. Viac ako 80 %, pretože sa uvádza, že výsledok môže byť odlišný, ak sa u pacientov prejavujú prevažne mierne príznaky alebo kognitívne psychiatrické príznaky.

Takže v našich prípadoch sme mali široké spektrum [00:10:00] motorických symptómov, najmä extrapyramídových, v skutočnosti u 60 % pacientov, ale aj spasticitu a niektoré mozgové príznaky u približne tretiny pacientov. Kognitívna a psychiatrická oblasť však boli ovplyvnené, samozrejme nie príliš, takže transplantácia sa stále mohla vykonať, pretože je samozrejme potrebné získať súhlas pacienta.

A tak sme opäť pozorovali pri rôznych typoch transplantačných postupov procedúry progresiu ochorenia v prvých šiestich, šiestich až dvanástich mesiacoch. Čo, musím povedať, nie je vo všeobecnosti prekvapujúce pri transplantácii pri leukodystrofii. Pozorovali sme progresiu ochorenia u pacientov s, samozrejme, tu hovorím o dospelých s adrenoleukodystrofiou alebo metachromatickou leukodystrofiou, ak to robíme, keď sú prítomné príznaky, nie samozrejme v predsymptomatickom štádiu. Takže to nebolo až také prekvapujúce. Ale je to určite niečo, čo sme mohli merať na základe našich klinických výsledkov, najmä na motorickej strane, [00:11:00] vlastne. Od komplikácií z transplantácie, pretože si samozrejme vieme predstaviť ťažký zákrok, ale aj na MRI, tam sme videli progresiu atrofie od prvého roka, ale najmä prvých šiestich mesiacov. Ale potom, ako sme pôvodne publikovali u nášho prvého pacienta, sme videli úplnú stabilizáciu u väčšiny pacientov. Vlastne u veľkej väčšiny. A na naše prekvapenie, a to je niečo, čo podľa našich vedomostí nie je až tak často hlásené pri iných leukodystrofiách, a možno preto, že táto postihuje primárne mikroglie, sme v niektorých prípadoch v skutočnosti zaznamenali určité neskoršie zlepšenie.

To bolo veľmi pozoruhodné. Pokiaľ ide o niečo, čo je pri tomto ochorení trochu zvláštne, máme obmedzené difúzne lézie, ktoré časom skutočne zmizli. Aj keď sme mohli mať kvantitatívnejšie MRI, kde sme mali najmä 3D skenery, kde sme mohli lepšie posúdiť objemové zaťaženie lézií, v skutočnosti sme mohli časom pozorovať určité zníženie [00:12:00] lézií bielej hmoty.

 A čo je dôležitejšie, samozrejme sme dva, tri roky po transplantácii zaznamenali určité neskoršie zlepšenie kognitívnych funkcií až do bodu, keď sa vrátili na pôvodnú úroveň alebo dokonca zlepšili. A to je naozaj pozoruhodné, najmä ak vezmeme do úvahy úroveň atrofie u tohto pacienta.

Existuje taký rozpor. Medzi vyšetrením magnetickou rezonanciou a tým, čo sa dá ešte očakávať, najmä v kognitívnej oblasti, u pacienta, ktorému sme transplantovali v skoršom štádiu. Takže s minimálnymi príznakmi kvôli niekedy náhodnému zisteniu napríklad bolestí hlavy. U tohto pacienta sme v skutočnosti dosiahli úplné uzdravenie.

To tiež dáva nádej, že ak dokážeme túto chorobu skríningovať a odhaliť veľmi skoro, keď je ešte na začiatku, pretože opäť, nie všetci pacienti budú mať príznaky kvôli neúplnej penetrácii, môžeme naozaj dúfať dokonca v úplné uzdravenie. Takže si myslím, že to dáva veľa nádeje.

A myslím si, že posledná dôležitá [00:13:00] správa pre nás bola, že sme tiež videli po počiatočnom zvýšení NFL u niektorých pacientov takmer návrat k normálnym úrovniam. Takže ďalší dôležitý marker, ktorý sa týka patofyziológie. Účinne nahrádzame postihnuté bunky.

Dôležitým posolstvom však bolo aj to, že možno nebudeme potrebovať tieto plne myeloablatívne kondicionačné režimy a že by sa mohli zvážiť aj niektoré atenuované, menej toxické režimy, ktoré by mohli otvoriť možnosti transplantácie pre viac pacientov.

Dr. Hugo Morales Briceno: Fantastické. A čo sa týka návrhu budúcich klinických štúdií, štúdie CSFR1, keďže ste spomenuli, že existujú určité možnosti, pokiaľ ide o podtypy transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Je to niečo relevantné pre skríning viacerých pacientov na tieto dominantné mutácie CSFR1 pri demyelinizačných ochoreniach?

S týmto pohľadom?

Profesorka Fanny Mochelová: Áno. Takže výzvy, ktorým teraz čelíme, sú, že [00:14:00] bohužiaľ, táto transplantácia určite nie je v prvom rade dostupná všade na svete. Ako som spomenul, aj v krajinách, ktoré to dokážu, sa niekedy vyskytnú problémy s preplácaním, ale vieme, že v niektorých krajinách to samozrejme nie je ani dostupné a je to náročný zákrok. V našej kohorte sme stratili dvoch pacientov. Treba zvážiť aj úmrtnosť. Dôležitý je problém kompatibilných darcov. A pre niektorých pacientov by to bol problém.

A aj keby sme mohli vykonať podmienečnú liečbu v režime, stále by existoval vek, v ktorom môžeme transplantovať. Po 60 rokoch to pravdepodobne nebude realistické. Takže určite sú potrebné iné liečebné postupy a možno samozrejme menej účinné s menšou toxicitou. A preto sme nedávno mali našťastie negatívny výsledok v štúdii, ktorá sa snažila zamerať na proteín TREM 2 v nádeji, že sa zachráni funkcia mikroglií, ale samozrejme, existujú aj iné prístupy. Z každej štúdie sme sa dozvedeli, že štúdia [00:15:00] bola veľmi dôležitá a dúfame, že budú aj ďalšie, ktoré sa pokúsia získať iný prístup k tejto bunkovej dysfunkcii.

Ale zatiaľ, čo sa týka transplantácie, len včasnou detekciou budeme schopní nielen stabilizovať stav, ale možno aj pomôcť pacientovi zotaviť sa v tomto veľmi skorom štádiu. A preto sa snažíme čo najviac presadzovať. Samozrejme, vo vašom časopise, ale aj u mnohých kolegov po celom svete, že akýkoľvek typ abnormality bielej hmoty, ktorý nespĺňa McDonaldove kritériá, by sa mal vyšetriť na niečo iné. A najmä, opäť preto, že je to tak typické v porovnaní s inými leukodystrofiami, ktoré sú oveľa viac fascikulárne a majú symetrický vzor. Preto to môže byť zavádzajúce, ale vždy zvážiť, že by to mohlo byť zriedkavé ochorenie, ktoré je liečiteľné. A myslím si, že aj združenia pacientov odvádzajú v tejto oblasti úžasnú prácu. Ale musíme v tomto úsilí pokračovať. A myslím si, že aj ľudia pracujúci v oblasti vaskulárnej encefalopatie, pretože na MRI sú tiež určité konzistentné vzorce, teraz poznajú aj ľudí pracujúcich v oblasti porúch pohybu pri demencii, pretože, ako sme počuli, extrapyramídové znaky môžu byť nielen výrazné, ale môžu byť aj prvými príznakmi, s ktorými sa pacienti stretávajú. Takže posolstvo by malo byť, mali by ste sa vždy zamyslieť nad abnormalitou bielej hmoty. Ľudia majú tendenciu hovoriť, že by to mohlo byť len zápalové. Alebo možno ide len o cievne ochorenie z hypertenzie, ale na celom svete existuje veľa odborníkov. Takže mať druhý názor na MRI je naozaj možné.

 A prínos úspechu z hľadiska zmeny dopadu na pacienta je obrovský. Nielen pre pacienta, ale aj pre rodinu.

Dr. Hugo Morales Briceno: Týmto končí dnešná epizóda a chcel by som sa ešte raz poďakovať Dr. Mochelovi za cenné poznatky o potenciálnej úlohe HSCT a leukodystrofie CSFR1. Zostaňte naladení na našu ďalšiu epizódu, kde budeme pokračovať v skúmaní najnovšieho [00:17:00] vývoja v oblasti porúch pohybu. Dovtedy zostaňte zvedaví a neustále sa učte.

Profesorka Fanny Mochelová: Děkuju mnohokrát.

Dr. Hugo Morales Briceno: Ďakujem, Dr. Mochel. [00:18:00]