Výskumný článok roka MDJ: Aktivácia mikroglií pri izolovanej poruche správania v REM spánku

Cena za najlepší výskumný článok sa tento rok udeľuje na tému Aktivácia mikroglií a progresia nigrostriatálnej dysfunkcie pri izolovanej poruche správania REM spánku. Štúdia skúma úlohu aktivácie mikroglií, ktorá úzko súvisí s imunitnou odpoveďou mozgu u ľudí s izolovanou poruchou správania REM spánku, ktorá je kľúčovým prodromálnym štádiom synukleinopatií.

S potešením sa dnes pripája korešpondujúci autor, Dr. Victor Hvingelby z Oddelenia nukleárnej medicíny a PET v Univerzitnej nemocnici v Aarhuse v Dánsku. [00:01:00] Victor, gratulujem k tomuto uznaniu a vitajte v podcaste.

Dr. Victor Hvingelby: Ďakujem veľmi pekne. S potešením.

Dr. Michele Matarazzo: Takže skôr, než sa pustíme do samotnej štúdie, dovoľte mi začať s ocenením, zoznam autorov v tejto práci je naozaj pôsobivý.

Bola to obrovská spoločná práca. Ako ste túto správu prijali vy a vaši spoluautori? A čo toto uznanie znamená pre vás a vašu prácu?

Dr. Victor Hvingelby: Samozrejme, je to naozaj uznanie úsilia celého tímu. Je to teda obrovská česť, najmä keď pracujete s poruchami pohybu, chcete byť uznaní Spoločnosťou pre poruchy pohybu. To je druhé najdôležitejšie hneď po uznaní samotných pacientov.

To by som povedal. 

Dr. Michele Matarazzo: Perfektné. A teraz sa trochu ponorme do pozadia štúdie. Pre poslucháčov, ktorí možno nie sú veľmi oboznámení, mohli by ste vysvetliť, čo je izolujúca porucha správania v REM spánku alebo RBD a prečo je to taký dôležitý stav v oblasti porúch pohybu? 

Dr. Victor Hvingelby: Áno, len aby som to stručne vysvetlil, izolovaná porucha správania REM spánku je vo všeobecnosti taká, že keď [00:02:00] zaspíte, dôjde k odpojeniu alebo disociácii dolnej časti tela od motorického systému. Takže sa počas spánku nehýbete. Neprehrávate svoje sny v izolovaných poruchách správania REM spánku z dôvodov, ktoré nie sú úplne jasné, ale toto vypnutie tela z nejakého dôvodu nefunguje správne.

Takže máme pacientov, ktorí svoje sny prežívajú. Ak sa vám sníva, že vás prenasleduje drak, povedzme, že pobehujete po obývačke alebo spálni a snažíte sa uniknúť. Takže to je v skratke o tejto poruche. Dôvod, prečo je to také dôležité pre Parkinsonovu chorobu a iné parkinsonizmy, je ten, že je už nejaký čas dobre známe, že patofyziologický proces ochorenia začína roky a dokonca desaťročia predtým, ako sa rozpoznajú alebo stanoví diagnóza. A v mnohých prípadoch je možné toto prodromálne štádium rozpoznať spätne, a tak je pri Parkinsonovej chorobe dobre známe, že desaťročia pred prejavom Parkinsonovej choroby veľa pacientov stratí čuch a možno si neuvedomujú, že ide o skorý príznak.

Takže [00:03:00] dôležité na izolovanej poruche správania REM spánku je, že ide v skutočnosti o rozpoznateľný prodromálny syndróm Parkinsonovej choroby. Takže nám to v skutočnosti poskytuje pohľad do skorých alebo prodromálnych štádií ochorenia.

Dr. Michele Matarazzo: Áno. Perfektné. Takže v podstate skúmame ľudí s izolovanou poruchou správania REM, skúmame ľudí, u ktorých je vysoká pravdepodobnosť, že v nasledujúcich rokoch dostanú Parkinsonovu chorobu alebo súvisiace poruchy. 

Dr. Victor Hvingelby: Áno.

Dr. Michele Matarazzo: Dobre. Takže určite je to, znie to ako veľmi dôležitý stav a situácia, na ktorú sa treba pozrieť, ak chcete lepšie pochopiť patofyziológiu Parkinsonovej choroby a tiež niektorých ďalších parkinsonizmov, ako ste spomenuli. Ale prečo ste sa rozhodli zamerať sa na aktiváciu mikroglií?

Dr. Victor Hvingelby: Áno. Dôvod, prečo sú mikroglie v tomto smere zaujímavé, je ten, že je to momentálne veľmi horúca téma. Problematika neurozápalu v širokej škále porúch, nielen pri parkinsonizme, ale v skutočnosti vo veľkej časti neurológie. A je zaujímavá myšlienka, že zápal mozgu by mohol nejako súvisieť [00:04:00] s patofyziológiou alebo neurodegeneráciou, ktorú pozorujeme pri Parkinsonovej chorobe. A z tohto dôvodu sú mikroglie zaujímavé, pretože sú to, pravdepodobne tým nahnevám niektorých patológov, ale sú to monocyty centrálneho nervového systému, rôzne bunkové línie, ale

Dr. Michele Matarazzo: Dostávaš ocenenie. Môžeš, máš dovolené niektorých ľudí nahnevať.

Dr. Victor Hvingelby: Áno. 

Dr. Michele Matarazzo: Teraz si povedzme niečo o štúdii a o jej dizajne. Použili ste dva rôzne PET skeny, PK 11195 na meranie aktivácie mikroglií a F-Dopa na meranie dopaminergnej funkcie.

Ako štúdia fungovala? Ako ste ju navrhli?

Dr. Victor Hvingelby: Takže v počiatočných fázach sme mali kohortu pacientov s iRBD, ktorí boli skenovaní s PK 11195 a s F dopa. A potom sme mali aj kontrolnú skupinu. Tí boli skenovaní s PK 11195, aby sme získali východiskovú hodnotu, pretože to, čo nás tu zaujíma, je v podstate zápal, najmä substantial nigra, však?

Takže sme mali kontrolnú skupinu, aby sme mali akúsi východiskovú hodnotu na porovnanie v kohorte iRBD. [00:05:00] Potom, po troch rokoch, sme pacientov s iRBD opätovne vyšetrili pomocou F dopa, dopaminergného tracera, aby sme zistili, do akej miery nigro neurozápal alebo aktivácia mikroglií predpovedá alebo koreluje s dopaminergnou degeneráciou v priebehu času u týchto pacientov.

Jo.

Dr. Michele Matarazzo: A teraz mi povedzme, aké boli hlavné zistenia štúdie?

Dr. Victor Hvingelby: Áno. Myslím, že ich je viacero, ale myslím si, že najvýraznejší alebo najdôležitejší je, že pri pohľade na pacientov, ktorí mali na začiatku najvyššiu väzbu PK 11195 v substantia nigra, mali v priebehu času výraznejšiu dopaminergnú degeneráciu. A tiež sa zdalo, že je rozsiahlejšia.

Myslím tým, že postihnuté oblasti nigrostriatálneho systému boli u týchto pacientov väčšie v porovnaní s pacientmi s nižším stupňom aktivácie mikroglií na začiatku. Áno, takže si myslím, že to je hlavné, veľké zistenie, povedal by som, že áno.

Dr. Michele Matarazzo: Môžeme teda povedať, že aktivácia mikroglií by mohla predpovedať [00:06:00] stupeň neurodegenerácie z dopaminergného hľadiska.

Dr. Victor Hvingelby: Zdá sa, že je to tak. Áno, väčší stupeň alebo vyšší stupeň neurozápalu v čiernej žile predpovedá, to by bol ten druh slabého záveru, že predpovedá vyššiu dopaminergnú degeneráciu v priebehu času. Myslím, že by ste to mohli formulovať trochu silnejšie alebo by ste mohli trochu silnejšie špekulovať a povedať, že medzi týmito dvoma javmi sa zdá byť určitá korelácia, a to samozrejme vyvoláva otázku, do akej miery sú kauzálne prepojené.

Dr. Michele Matarazzo: Predtým, ako sa do toho pustíme, keď som čítal jeden článok, bolo pre mňa zaujímavé, že u štyroch pacientov sa počas sledovania prejavil parkinsonizmus. Poskytli ich vyšetrenia nejaké ďalšie indície alebo informácie?

Dr. Victor Hvingelby: Áno. Takže v tomto zmysle si myslím, že je zaujímavé poznamenať, že zo štyroch pacientov s iRBD, ktorí konvertovali, traja mali väzbu PK 11195 v substantia nigra, ktorá bola aspoň o štandardnú odchýlku a pol vyššia ako u kontrolnej skupiny. Štvrtá [00:07:00] osoba, ktorá konvertovala, mala nižšiu väzbu PK 11195 v nigra na začiatku.

Tiež mali jednu z najnižších alebo najrozšírenejších dopaminergných degenerácií na začiatku, čo naznačuje, že boli pravdepodobne bližšie ku konverzii, čo vyvoláva otázku, či prijmeme alebo ak budeme uvažovať o hypotéze, že neurozápal je kauzálne súvisiaci, potom to vyvoláva niektoré zaujímavé otázky o časovej osi alebo dynamike zápalu vo vzťahu k dopaminergnej degenerácii u týchto pacientov.

Dr. Michele Matarazzo: Perfektné. Teraz v súvislosti s tým trochu zašpekulujme. Čo si myslíte, že nám tieto zistenia hovoria o úlohe neurozápalu v skorých štádiách Parkinsonovej choroby?

Dr. Victor Hvingelby: Áno. Myslím si, že to vyvoláva niekoľko dôležitých otázok. Keď sme sa pozreli na východiskové hodnoty, bolo úplne jasné, že pacienti s iRBD mali vyššiu väzbu PK 11195 v porovnaní so zdravými kontrolami. A čo sa zdá byť aj prípadom zistení tejto práce, zdá sa, že naznačuje, že [00:08:00] vyššia väzba na začiatku naznačuje väčší relatívny stupeň dopaminergnej degenerácie v priebehu času.

Takže to prinajmenšom naznačuje, že tieto javy spolu súvisia. Možno ide o epifenomén, že ide o procesy, ktoré prebiehajú paralelne. Na základe tejto štúdie to nemôžeme povedať, ale prinajmenšom sa zdá, že sú korelované, viete, môže to byť nejaký tretí, neznámy proces, alebo to môže byť kauzálne prepojené.

Dr. Michele Matarazzo: Perfektné. Páči sa mi, že si v tomto opatrný, že korelácia nie je kauzalita. To je klasický problém vo výskume, ale tieto zistenia určite poukazujú aspoň na dva procesy, ktoré by mohli byť navzájom prepojené. A to je veľmi zaujímavé.

V tejto štúdii ste použili PET indikátor TSPO, ktorý je jedným z hlavných cieľov pre PET vyšetrenie neurozápalov. Myslíte si, že použitie iného cieľa, ako napríklad väzbového miesta imidazolu-2, monoaminooxidázy B alebo fosfodiesterázy 4B, teda iného PET indikátora neurozápalov, by nám mohlo prezradiť inú časť príbehu?

Dr. Victor Hvingelby: Myslím, že by nám to určite mohlo povedať inú časť príbehu, ale myslím si, že všeobecnou charakteristikou akéhokoľvek neurozápalového stopovača je, že sú porovnateľné do tej miery, do akej nedokážu spoľahlivo rozlíšiť medzi neurozápalom ako neuroprotektívnym procesom a neurodegeneratívnym procesom. Takže si myslím, že v tomto ohľade sú porovnateľné. A to isté platí pre stopovač TSPO, povedal by som. A myslím si, že to je vlastne jeden z dôvodov, prečo si myslím, že táto štúdia je taká zaujímavá, pretože vieme, že pri niektorých ochoreniach v určitých časoch, dokonca aj počas Parkinsonovej choroby, sa zdá, že mikroglie majú neuroprotektívny účinok. A potom v určitom bode z dôvodov, o ktorých si ešte nie sme celkom istí, sa to zmení. Takže sa to zmení, však? A myslím si, že to by mohlo byť vlastne súčasťou toho, čo tu vidíme.

Takže si myslím, že v tomto ohľade by nám výber iného indikátora mohol prezradiť inú časť príbehu, ale myslím si, že kľúčovou časťou príbehu je stále časová dynamika neurozápalu [00:10:00] a dopaminergnej degenerácie. A ja to nemyslím a myslím si, že v tomto zmysle je väčšina indikátorov v tomto ohľade rovnaká.

Bolo by pekné, keby sme niekedy v budúcnosti mali cielenejšie neurozápalové stopy alebo keby sme dokázali spoľahlivejšie rozlišovať medzi týmito typmi zápalu, ochrannými a degeneratívnymi. Bohužiaľ, ešte tam celkom nie sme.

Dr. Michele Matarazzo: Výborne. Blížime sa ku koncu tohto rozhovoru. Aké sú ďalšie kroky vašej skupiny? Čo plánujete urobiť v súvislosti so štúdiom úlohy neurozápalu v tomto štádiu ochorenia alebo vo všeobecnosti pri Parkinsonovej chorobe alebo pri poruche správania v REM spánku? 

Dr. Victor Hvingelby: Môžem vám samozrejme povedať, že môj nástupca v mojej skupine pracuje s rovnakou kohortou a tiež skúma niektoré z týchto časových dynamik neurozápalu a dopaminergnej degenerácie. Takže v tomto smere je ešte veľa čo robiť. A myslím si osobne, pre moje vlastné dobro, že je ešte veľa práce, čo sa týka neurozápalu, nielen pri parkinsonizme, ale aj pri súvisiacich poruchách.

Takže absolútne.

Dr. Michele Matarazzo: Perfektné. Victor, ešte raz gratulujem tebe a zvyšku tímu k tomuto vynikajúcemu [00:11:00] uznaniu. A ďakujem, že ste sa k nám dnes pridali,

Dr. Victor Hvingelby: Ďakujem.

Dr. Michele Matarazzo: A ďakujem vám všetkým, že ste si nás dnes vypočuli. Oslavujeme článok s názvom Aktivácia mikroglií a progresia nigrostriatálnej dysfunkcie pri izolovanej poruche správania REM spánku, ktorý časopis Movement Disorders Journal ocenil ako najlepší výskumný článok roka. Článok bol publikovaný v augustovom čísle z roku 2024 a je k dispozícii s otvoreným prístupom.

Dovidenia a uvidíme sa v ďalšej epizóde podcastu MDS.