Používanie alkoholu ako nástroja na odhalenie laryngeálnej dystónie: Skúška s vodkou

S radosťou vítam v podcaste vedúcu autorku tohto článku, profesorku Kristinu Simonyanovú z Oddelenia otorinolaryngológie, chirurgie hlavy a krku Harvardskej lekárskej fakulty a Oddelenia očných a ušných a neurologických vied Massachusetts General Hospital. Vitajte v podcaste, profesorka Simonová. 

Profesorka Kristína Simonyan: Ďakujem veľmi pekne za pozvanie. Je skvelé byť tu s vami.

Dr. Divyani Garg: Laryngeálna dystónia je zriedkavý, ale život meniaci stav, ktorý narúša schopnosť človeka [00:01:00] hovoriť, a pacienti aj lekári si už roky všímajú pozoruhodnú vec, že ​​alkohol u niektorých ľudí zrejme zlepšuje príznaky. Ale do akej miery je to anekdotické a do akej miery má biologické korene?

Táto štúdia teda prináša objektivitu do otázky kombináciou štandardizovaného alkoholového provokačného testu so špecifickou patofyziologickou genetickou analýzou. Preskúmame úlohu alkoholu v dystónii, konkrétne pri laryngeálnej dystónii, genetické podpisy, ktoré môžu predpovedať reakciu, a čo by to mohlo znamenať pre budúcnosť liečby laryngeálnej dystónie konkrétne, ale aj dystónie vo všeobecnosti.

Aby sme si tieto zistenia lepšie vysvetlili, budeme diskutovať o výzvach spojených so štúdiom alkoholu v klinickom prostredí, o tom, čo výsledky odhaľujú o GABAergných dráhach a ako by tieto poznatky mohli otvoriť dvere k bezpečnejším a cielenejším terapiám. Dovoľte mi teda, pán profesor, aby som sa vás na úvod opýtal, čo je to laryngeálna dystónia?

Aká častá je medzi dystóniami a prečo je taká náročná na liečbu?

Profesorka Kristína Simonyan: Áno. Laryngeálna dystónia je forma [00:02:00] dystónie, ktorá spôsobuje nekontrolovateľné kŕče v laryngeálnom svale. Má zaujímavú fenomenológiu, pretože tieto kŕče sa vyskytujú prevažne počas produkcie hlasovej reči. A znejú ako prerušované samohlásky alebo neznelé spoluhlásky, ktoré sú sprevádzané napätým, ťažkopádnym a takmer dychtivým hlasom. Na rozdiel od produkcie hlasovej reči sú pacienti s laryngeálnou dystóniou takmer asymptomatickí počas produkcie iných hlasových úloh, ako je šepkanie, smiech, plač atď. Laryngeálna dystónia sa vyskytuje u približne 50 000 ľudí v Severnej Amerike. Je to hrubý odhad, pretože nepoznáme presný výskyt tohto stavu.

Toto číslo je však pravdepodobne [00:03:00] podhodnotené, pretože je dosť náročné diagnostikovať tento stav, keďže má znaky iných porúch hlasu, ako je trasenie hlasu alebo neurologické stavy, svalové napätie, dysfónia a podobnosti medzi príznakmi tohto stavu sú niekedy v klinickom prostredí zavádzajúce a, žiaľ, často vedú k nesprávnej diagnóze laryngeálnej dystónie. Dôvod, prečo je ťažké ju liečiť, je ten, že pacienti dostanú svoju prvú diagnózu v priemere asi päť a pol roka po prvých príznakoch. Táto nesprávna diagnóza teda vedie aj k oneskorenej liečbe. A vo všeobecnosti je dystónia ťažko liečiteľná, pretože neexistujú žiadne špecificky navrhnuté terapie.

A budeme hovoriť [00:04:00] pravdepodobne o injekciách botulotoxínu, ktoré sú u tohto pacienta prvou líniou starostlivosti. Väčšinou sa však používajú na zvládnutie symptómov, a nie na liečbu poruchy. A preto skúmanie patofyziológie v kombinácii so symptomatológiou tejto poruchy pravdepodobne povedie k identifikácii nových terapeutických možností.

Dr. Divyani Garg: Keď už hovoríme o botulotoxíne, aké sú vaše skúsenosti s úspešnosťou botulotoxínu pri laryngeálnej dystónii? Vaše skúsenosti a skúsenosti iných skupín? Pretože pri fokálnej dystónii patrí botulotoxín medzi najdôležitejšie terapie, ktoré sa pacientom ponúkajú.

Profesorka Kristína Simonyan: Injekcie botulotoxínu, ako som už spomenul, sú známe ako prvá línia liečby symptómov aj pri dystónii, vrátane laryngeálnej dystónie. [00:05:00] Niekoľko štúdií, najmä tých, ktoré pochádzajú z rozsiahlych populačných štúdií, ako napríklad Dystonia Coalition, však ukázalo, že injekcie dostáva iba približne 60 % pacientov s dystóniou.

Najvyššie užívanie sa zaznamenalo u pacientov s laryngeálnou dystóniou a blefarospazmom, ale iba približne polovica týchto pacientov dostáva injekcie. Existuje teda oveľa väčšia populácia pacientov, ktorí zostávajú neliečení. Účinnosť botulotoxínu závisí aj od klinickej formy dystónie.

Dokonca aj v rámci laryngeálnej dystónie je dobre známe, že pacienti s adduktorovou formou laryngeálnej dystónie dosahujú najväčší úžitok. Úžitok sa pohybuje medzi 70 a 90 % zlepšením hlasu, zatiaľ čo pacienti s abduktorovou formou laryngeálnej [00:06:00] dystónie dosahujú oveľa menší úžitok. A menší počet pacientov s abduktorovou laryngeálnou dystóniou je tiež liečený. Celkovo približne jedna tretina pacientov nedostane žiadnu liečbu. Ukázalo sa tiež, že injekcie botulotoxínu majú malý alebo žiadny vplyv na patofyziológiu laryngeálnej dystónie. A to ma opäť privádza k bodu, že hoci je to prvá línia liečby, v súčasnosti sa zameriava skôr na zvládanie symptómov ako na liečbu poruchy, na liečbu nervových zmien, o ktorých je známe, že sú u týchto pacientov prítomné.

Dr. Divyani Garg: Čo ma privádza k téme štúdie. Ako si teda historicky lekári a pacienti všímali účinky alkoholu a symptómov dystónie, a konkrétne na laryngeálnu dystóniu, a prečo bolo dôležité prejsť od anekdotických [00:07:00] hlásení k objektívnemu testovaniu?

Profesorka Kristína Simonyan: Toto je zaujímavá otázka, pretože tieto poznatky o reakcii na alkohol sa budovali naozaj postupne. Začal som si všímať počas výskumných štúdií, keď sme pacientov vyšetrovali rôznymi dotazníkmi a podobne. Všimol som si, že pacienti uvádzajú, že pitie pohára vína alebo piva im pomáha s ich príznakmi.

A na začiatku som si myslel, že je to pravdepodobne len všeobecný účinok alkoholu. Väčšina ľudí sa cíti lepšie po pohári nápoja. A ja sám som bol na samom začiatku trochu skeptický, a to hovorím o období pred 15, 20 rokmi. Ale pozornejšie počúvanie pacientov skutočne pomohlo, čoraz viac [00:08:00] pacientov začalo hlásiť, keď sa ich priamo pýtali, či im alkohol pomáha pri príznakoch? A vedeli presne opísať, ako im pomáha. Tak som dospel k myšlienke, že u tohto pacienta možno ide len o všeobecný účinok alkoholu. V rozhovoroch s klinickými lekármi som tiež zistil, že aj oni pozorovali alebo od pacientov počuli, že sa im po alkohole zlepšili príznaky.

Takže z toho postupne vznikla štúdia, ktorú sme publikovali v roku 2015, a to bola prvá štúdia u pacientov s dystóniou, ktorá sa zaoberala ich reakciou na alkohol. Prvou štúdiou bol online prieskum, kde sme online dotazníky distribuovali prostredníctvom organizácie na podporu pacientov, ako aj prostredníctvom našej rozsiahlej databázy, klinickej databázy [00:09:00].

Dostali sme odpovede od viac ako 400 pacientov a starostlivo sme sa ich pýtali, nie priamo, všeobecne o ich poruche a tak ďalej, ale aj o tom, či alkohol pomáha, či si iní všimnú rozdiel v kvalite hlasu a či by mali záujem užívať nejaké lieky, ktoré majú podobné účinky ako alkohol. Zistili sme, že takmer 58 % pacientov uvádza, že sa ich hlasové príznaky zlepšia po dvoch, jednom až dvoch pohárikoch. A čo je dôležité, ich priatelia a rodinní príslušníci tiež poznamenali, že u väčšiny z nich skutočne došlo k zlepšeniu hlasu. Čo nás viedlo k myšlienke [00:10:00], že to nie je len subjektívna skúsenosť pacienta, ale možno skutočná súčasť fenomenológie a potenciálne aj patofyziológie, keďže alkohol má centrálny účinok.

Dr. Divyani Garg: Páni. Je úžasné, že ste si vypočuli skúsenosti pacientov a posunuli ste ich ďalej, čo viedlo k toľkým prácam v tejto oblasti. A naozaj zaujímavá časť je, a chcel som sa vás na to opýtať, prečo sa pri niektorých dystóniách pozoruje reakcia na alkohol? Vieme, že reakcia na alkohol je dobre známa pri syndrómoch myoklonickej dystónie súvisiacich so SGCE, ale aj pri esenciálnom tremore.

Aká je patofyziológia, ktorá vysvetľuje túto reakciu na alkohol?

Profesorka Kristína Simonyan: Celkom nerozumieme patofyziológii, celému spektru predispozícií k reakcii na alkohol alebo centrálnej odpovedi z hľadiska ich prepojenia [00:11:00] so zlepšením symptómov. Ani pri esenciálnom tremore, o ktorom je už desaťročia známe, že reaguje na alkohol, ani pri dystónii alebo iných poruchách pohybu.

A myslím si, že toto je oblasť, na ktorú sa naozaj treba zamerať, pretože to môže viesť aj k vývoju liekov alebo intervencií, ktoré napodobňujú účinky alkoholu. Túto časť patofyziológie môžu využiť na vývoj nových terapií. Po našej úvodnej štúdii, o ktorej som práve hovoril a ktorá sa zamerala na laryngeálnu dystóniu.

Niekoľko následných štúdií využívajúcich údaje z kohorty dystónickej koalície v rôznych formách dystónie tiež potvrdilo, že pacienti s inými formami dystónie reagujú aj na alkohol. [00:12:00] Je zrejmé, že nie každý reaguje na alkohol, ale existuje značná populácia pacientov, takže ide o zaujímavé pozorovanie a zaujímavú fenomenológiu, ktorá nás zjavne viedla k vykonaniu tejto štandardizovanej štúdie s alkoholovým testom, kde sme sa mohli spoľahnúť nielen na vlastnú reakciu pacienta, ale aj objektívne vyhodnotiť účinky alkoholu na dystonické symptómy. A čo sa týka patofyziológie, prebiehajú ďalšie štúdie, ktoré sa zaoberajú zmenami mozgu spojenými s konzumáciou alkoholu u týchto pacientov.

Dúfajme teda, že tieto údaje budú čoskoro k dispozícii a budeme môcť hlbšie pochopiť [00:13:00], čo môže alebo nemusí byť zahrnuté a ako sa to môže líšiť od pacientov, ktorí nereagujú na alkohol.

Dr. Divyani Garg: Štúdia má teda veľmi zaujímavú metodológiu, najmä čo sa týka použitej intervencie a následných opatrení. Môžete nám teda priblížiť štandardizovaný alkoholový provokačný test? Čo ho robí prísnejším v porovnaní so subjektívnymi hláseniami a tiež stručne opísať metodiku štúdie?

Profesorka Kristína Simonyan: Samozrejme. Boli zaradení pacienti s laryngeálnou dystóniou a tiež tí, ktorí mali sprievodný hlasový tremor, ktorý je súčasťou fenomenológie dystónie. A podstúpili prísne testovanie na začiatku, ako aj po požití alkoholu, ktoré zahŕňalo ich vitálne funkcie, hladinu alkoholu v dychu, kognitívne vyšetrenie, vyšetrenie ospalosti po požití alkoholu, ako aj východiskové hodnotenie a vyšetrenie [00:14:00] samovražedných sklonov, čo bolo dôležité na posúdenie vedľajších účinkov a rizikových účinkov užívania alkoholu a tiež potenciálneho vývoja iných drog, ktoré majú podobné účinky ako alkohol. Chceme však predchádzať závažným vedľajším účinkom.

Bola to pre všetkých veľmi zábavná štúdia. Ako si viete predstaviť, najmä to, že pacienti prišli v pondelok ráno a v rámci štúdie dostali dva panáky alkoholu. Všetci pacienti dostali štandardných 0.8 gramu na liter neriedenej vodky s obsahom 40 proof, čo bolo vypočítané na základe celkového obsahu vody v tele každého pacienta.

Takže toto je štandard pre tento alkoholový provokačný test, ktorý sa používa aj pri iných poruchách pohybu, v poslednom čase pri esenciálnom tremore. Na udržanie účinkov [00:15:00] alkoholu sme pacientom podali dva nápoje, pretože na základe našej predchádzajúcej štúdie z roku 2015 väčšina pacientov uviedla, že potrebujú jeden až dva nápoje, s priemerom dva.

Chceli sme sa teda uistiť, že neliečime dostatočne a zachytíme všetky symptómy. Ako som už spomenul, absolvovali základné vyšetrenia. Dostali alkoholický nápoj a potom o 15 minút neskôr absolvovali rovnaké vyšetrenia a potom dostali ďalší nápoj.

A potom sme hodnotenia opakovali každých 15 minút počas troch hodín. Zhromažďovali sme údaje o ich vlastnej reakcii, čo je dôležité pre dosiahnutie výsledkov zameraných na pacienta. Zhromažďovali sme však aj objektívne merania od lekára, kde sme v každom časovom bode zaznamenávali ich hlasové symptómy a [00:16:00] sme tiež hodnotili kognitívne funkcie, samovražedné sklony, ospalosť atď.

A tieto hodnotiace škály sme vyhodnotili, ako aj slepo spočítali kvantifikované symptómy v ich hlasových nahrávkach pred a po alkohole. Týmto spôsobom sme v tejto štúdii skombinovali miery celkového zlepšenia od lekára a celkového dojmu od pacienta, čo nám pomohlo pochopiť, ako tieto dve miery navzájom korešpondujú a ako sa vlastný pohľad pacienta na jeho hlasové symptómy zhoduje alebo nezhoduje so zlepšením pozorovaným lekárom.

Dr. Divyani Garg: To znie úžasne, najmä pondelková ranná výzva by určite podnietila nadšenú účasť.

Profesorka Kristína Simonyan: Iste.

Dr. Divyani Garg: Do štúdie, ktorú som spomenul, bolo teda zaradených celkovo 109 pacientov a približne polovica pacientov vykazovala významné zlepšenie symptómov po požití alkoholu, čo bolo zaujímavé [00:17:00] nezávislé od demografických údajov pacienta, podtypu dystónie alebo jej závažnosti.

Čo to odhaľuje o neurobiológii laryngeálnej dystónie?

Profesorka Kristína Simonyan: Toto je veľmi zaujímavá otázka, pretože sme práve hovorili o botulotoxíne a o tom, ako demografické údaje pacientov a podtypy dystónie tvoria rôzne formy dystónie, ale aj nemusia ovplyvniť výsledky. Je pravdepodobné, že alkohol má univerzálnejší účinok nezávisle od formy dystónie, pretože pacienti s adduktormi aj abduktormi s hlasovým tremorom alebo bez neho reagovali na alkohol a medzi rôznymi formami neboli žiadne štatisticky významné rozdiely, pokiaľ ide o inú reakciu. Určitým vysvetlením je centrálny [00:18:00] účinok alkoholu v porovnaní s botulínovými toxickými injekciami.

A opäť to potenciálne otvára cestu k vývoju a ďalšiemu používaniu liekov, ktoré napodobňujú účinky alkoholu. Je tiež pozoruhodné, že sme od týchto pacientov odobrali vzorky krvi, pretože sme sa chceli zaoberať niektorými aspektmi patofyziológie spojenými s touto reakciou na alkohol, a ako sme opísali v článku, identifikovali sme päť variantov, ktoré boli obohatené o gény súvisiace s GABAergnou dráhou u pacientov, ktorí reagovali na alkohol, oproti tým, ktorí nereagovali. A spomedzi týchto piatich genetických variantov boli dva špecifické varianty spojené so zlepšením dystonických hlasových symptómov.

Náš [00:19:00] záver bol, že spolu s centrálnym účinkom a potenciálnym účinkom na moduláciu abnormálnej nervovej aktivity u týchto pacientov existuje aj genetická predispozícia k reakcii na alkohol u niektorých pacientov. A toto je dôležité zistenie, pretože budúce štúdie by mohli zvážiť využitie týchto informácií na vývoj nástrojov predbežného skríningu alebo opatrení predbežného skríningu, ktoré by stratifikovali pacientov na liečbu liekmi napodobňujúcimi účinky alkoholu. Samozrejme, nemôžeme podávať alkohol v klinike a nemôžeme ho predpisovať ako liek na liečbu symptómov. Existuje však skupina liekov, ktoré pôsobia podobne ako alkohol, a tie možno preskúmať. A v skutočnosti sme sa už týmto smerom [00:20:00] vydali.

Nedávno sme publikovali dvojito zaslepené randomizované kontrolované štúdie s nátriumoxybátom, ktorý napodobňuje účinky alkoholu. Je to štandardná liečba porúch spánku. Jeho opätovným použitím u pacientov s dystóniou reagujúcou na alkohol sme zistili, že sa ich príznaky výrazne zlepšujú a má tiež centrálny vplyv na normalizáciu abnormálnej mozgovej aktivity u týchto pacientov spojenej s liečbou.

Dr. Divyani Garg: Fantastické. Pre tých z našich poslucháčov, ktorí sa zaujímajú o neurobiológiu laryngeálnej dystónie, chcem spomenúť ďalší skvelý podcast, ktorý nahral profesor Simonyan, a to je 140. epizóda o špecifickej mozgovej oscilačnej aktivite pri laryngeálnej dystónii. Ďakujem za zdieľanie informácií o genetických aspektoch, pretože to bolo niečo veľmi zaujímavé a pozoruhodné vo vašom článku, že ste hodnotili genetické varianty v génoch [00:21:00], konkrétne súvisiace s GABAergnou synapsiou.

A chápem, že bolo dôležité skombinovať klinické testovanie s touto genetickou analýzou. Jedným z nich je pochopenie neurobiológie a druhým bolo usmernenie pre budúcu terapiu. Vzhľadom na riziká konzumácie alkoholu, ako by mali lekári interpretovať tieto zistenia bez toho, aby podporovali škodlivé návyky spojené s pitím?

Chceš vysloviť varovanie?

Profesorka Kristína Simonyan: Samozrejme. Konzumácia alkoholu by mala byť opatrná bez ohľadu na to, či má daný človek dystóniu alebo nie. Obzvlášť u pacientov s dystóniou. Bolo znepokojujúce zistenie, že pacienti s dystóniou nemusia nevyhnutne zneužívať alkohol, ale pijú viac alkoholu, najmä tí, ktorých stav sa po alkohole zlepšil.

Zvyčajne pijú alkohol pred dôležitými udalosťami, kde potrebujú zlepšiť svoj hlas, alebo v situáciách, keď [00:22:00] potrebujú prejaviť svoj hlas a vedia, že sa im zlepšuje. Toto bolo zistenie z našej štúdie z roku 2015 a to bolo aj ďalšou motiváciou pokračovať vo výskume, pretože konzumácia alkoholu by samozrejme mala sprevádzať varovanie. Existuje mnoho rizík, najmä pitie alkoholu počas dňa a pobyt v práci alebo vykonávanie veľmi dôležitých výkonných alebo kognitívnych funkcií atď. Ako som povedal, nemôžeme a nemali by sme predpisovať alkohol ako liečbu laryngeálnej dystónie alebo akejkoľvek inej dystónie.

Tieto poznatky však môžeme využiť a preskúmať intervencie, ktoré napodobňujú účinky alkoholu, ale neprinášajú riziká a vedľajšie [00:23:00] účinky konzumácie alkoholu. A tieto drogy sú oveľa lepšie preskúmané, viac kontrolované atď.

Dr. Divyani Garg: To je skvelé. A spomenuli ste, že už skúmate lieky, ktoré napodobňujú mechanizmy alkoholu, ako je nátriumoxybutyrát alebo kyselina oktánová, a dokonca som premýšľal o gabapentíne ako o možnosti. Bolo by to v rovnakej kategórii?

Profesorka Kristína Simonyan: Vo všeobecnosti sa to však zdá byť v rovnakej línii a je potrebný ďalší výskum v tejto oblasti. Zdá sa, že tieto lieky pôsobia na iné GABAergné receptory, a to je ten rozdiel. Benzodiazepíny zvyčajne nie sú pri laryngeálnej dystónii také účinné. A na rozdiel od benzodiazepínov, napríklad nátriumoxybutyrátu alebo kyseliny oktánovej, sa preukázalo, že oveľa lepšie [00:24:00] zlepšujú dystonické symptómy.

Takže opäť, patofyziológii a mechanizmu účinku u pacientov s dystóniou celkom dobre nerozumieme. Poznatky z niektorých experimentálnych štúdií na zvieratách však naznačujú, že spôsob, akým pôsobia rôzne podjednotky GABAergných receptorov, má vplyv na klinické výsledky.

A opäť, v tejto oblasti je potrebný ďalší výskum, aby sme plne pochopili interakciu medzi GABAergnými liekmi. Tými, ktoré vykazujú výhody, a tými, ktoré nie. Takže interakcia medzi týmito liekmi a neuropatofyziológiou a genetikou dystónie, ktorej výskum je stále potrebné rozšíriť a rozvíjať, aby sme plne pochopili, ako tieto [00:25:00] lieky a ako alkohol vo všeobecnosti pôsobí na týchto pacientov.

Dr. Divyani Garg: Úžasné. Týmto sa dostávame ku koncu tohto podcastu. Ďakujem vám, pán profesor Sionyan, že ste sa dnes ku mne pridali a za vaše úžasné postrehy. Bolo mi skutočným potešením s vami sa porozprávať.

Profesorka Kristína Simonyan: Ďakujem veľmi pekne. Bolo mi potešením s vami hovoriť.