Súčasný výskum mikrobiómu Parkinsonovej choroby • Kongres MDS 2025

A dnes mám tú česť urobiť rozhovor s profesorom Paulom Wilmesom, profesorom systémovej ekológie v Luxemburskom centre pre systémovú biomedicínu v Luxemburgu. Paul predniesol 6. októbra na kongrese prednášku o osi mikrobiómu črevo-mozog pri Parkinsonovej chorobe. Takže, Paul, ďakujem, že si sa k nám pridal v podcaste.

Ako si zatiaľ užívate Kongres?

Dr. Paul Wilmes: Je mi potešením, Tiago. V prvom rade, áno, kongres si veľmi užívam. Zatiaľ je veľmi podnetný na viacerých úrovniach. Je to samozrejme krásne miesto, ale veda, s ktorou som sa oboznámil, bola jednoducho pozoruhodná.

Profesor Tiago Outeiro: Videli ste nejaké zaujímavé prezentácie, ktoré by ste chceli vyzdvihnúť?

Dr. Paul Wilmes: Myslím si, že včerajšie diskusie o alfa [00:01:00] synukleíne a jeho úlohe v patogenéze boli veľmi zaujímavé aj v kontexte nutnosti zvážiť aj iné amyloidné proteíny. Takže to bolo niečo, s čím som sa týmto spôsobom nestretol. A myslím si, že je to veľmi zaujímavé.

A to je podľa mňa tiež dôležité v kontexte usmerňovania našej vlastnej práce o črevnom mikrobióme pri Parkinsonovej chorobe.

Profesor Tiago Outeiro: Veľmi ma to teší, pretože samozrejme, keďže veľa pracujem v oblasti alfa synukleínu, vždy ma teší, keď ľudia majú o túto tému záujem. A viem, že aj vy na tejto téme veľa pracujete. Môžete našim poslucháčom povedať, čo ste vo svojej prezentácii prebrali?

Dr. Paul Wilmes: Áno, takže v mojej prezentácii som sa venoval v podstate úvodným štúdiám, ktoré sa uskutočnili o črevnom mikrobióme pri Parkinsonovej chorobe, až po najnovšie štúdie, z ktorých sme vykonali niekoľko, aby sme sa skutočne pozreli na to, čo je funkčne relevantné v kontexte črevného mikrobiómu pri Parkinsonovej chorobe.

Takže som v podstate najprv rozviedol aj [00:02:00], prečo by sa malo skúmať črevný mikrobióm pri Parkinsonovej chorobe. Ako by potom mohli byť zmeny v mikrobióme ovplyvnené črevným nervovým systémom, napríklad, keďže sme sa dotkli alfa-synukleínu alebo iných, napríklad amyloidných proteínov, ktoré bude produkovať črevný mikrobióm a ktoré môžu prechádzať cez nasadený alfa synukleín, čo vedie k jeho agregácii a následnému šíreniu cez nervus vagus do mozgového kmeňa. Takže to sú prvky, ktoré som preberal. A potom som konkrétne zdôraznil aj najstarších štúdií o črevnom mikrobióme spred asi desiatich rokov. Čo sme sa dozvedeli, aké sú bežné organizmy, ktoré sa v ňom nachádzajú? Zvýšené v kontexte Parkinsonovej choroby, ako napríklad baktérie Akkermansia.

Takže existuje pomerne veľa bežných znakov, o ktorých sme sa v priebehu posledného desaťročia dozvedeli. Ale myslím si, že kriticky dôležité je, aby sme sa dostali do bodu, kedy skutočne pochopíme, čo je príčinou alebo dôsledkom [00:03:00] choroby, a konkrétne, či existujú patogénne mikrobiómy, najmä v kontexte Parkinsonovej choroby.

Ako teda môžeme vlastne identifikovať kauzálne molekuly, patogénne agensy, ktoré by mohli napríklad spôsobiť nesprávne poskladanie a agregáciu alfa synukleínu? Uskutočnili sme aj množstvo štúdií, kde sme sa zamerali aj na prodromálne prejavy.

Takže Parkinsonova choroba, teda idiopatická porucha správania REM spánku. Aké zmeny sa teda líšia na začiatku? A najmä, aké sú funkčné rozdiely a ako môžu súvisieť so samotným ochorením? A tak sme videli zaujímavé funkčné posuny, najmä vo vzťahu k biosyntéze glutamátu, ako aj napríklad v expresii flagelínov. To sú samozrejme zložky bičíkov baktérií a sú vysoko imunogénne a vidíme tam veľmi jasné rozdiely. A kľúčovou otázkou teda samozrejme je, či sú tieto rozdiely spojené aj so zápalom čriev a potenciálne neurozápalom. To sú hlavné prvky, ktorým som sa venoval počas svojej prezentácie.

Profesor Tiago Outeiro: Nie, samozrejme. 

Bolo to úžasné. Bol som tam a naozaj som si to užil a myslím si, že je to fascinujúca oblasť. A chcel by som sa len niečoho dotknúť, pretože veľa hovoríme o črevnom mikrobióme, ale samozrejme máme aj iné mikrobiómy, ústny mikrobióm, kožný mikrobióm.

Ako špecialista, ako vnímate tieto ďalšie mikrobiómy ako možné relevantné aj v kontexte Parkinsonovej choroby a samozrejme aj iných ochorení? Ale premýšľate aj o tomto, alebo sa zatiaľ zameriavate iba na črevný mikrobióm?

Dr. Paul Wilmes: Veľmi nás zaujímajú aj iné telesné biotopy a mikrobiómy, ktoré tam nachádzame. Veľa sme napríklad pracovali na ústnom mikrobióme a skúmali sme prenos špecifických mikrobiálnych kmeňov z ústnej dutiny do hrubého čreva. Samozrejme, existujú epidemiologické súvislosti [00:05:00], napríklad v kontexte ústneho zdravia a potom celej škály chronických ochorení vrátane neurodegeneratívnych ochorení, a to by tiež mohlo byť dôležitým telesným biotopom, na ktorý sa treba pozrieť. Takže to zvažujeme, samozrejme, študujeme aj veci, ktoré sme ešte nepublikovali na tieto témy, ale aj v tejto oblasti testujeme hypotézy.

Takže aj ostatné telesné návyky a biotopy sú veľmi relevantné. Viem, že je tiež dosť veľký záujem, napríklad o organizmy na pokožke hlavy a či by mohlo dôjsť aj k zmenám v mikrobiote. Takže áno, myslím si, že je pochopiteľné, že sme sa zamerali predovšetkým na črevá, pretože tam máme najväčšiu mikrobiálnu biomasu.

Je však tiež jasné, že existujú aj iné telesné biotopy, ktoré musíme preskúmať. A nakoniec, to, čo sme skúmali už veľmi skoro, je nosový mikrobióm. Tiež [00:06:00] spolu s Mollenhauerom a tým, čo sme nevideli, došlo k veľmi presvedčivým posunom. Takže to bolo trochu nejasné, povedal by som, že z hľadiska výsledkov neexistovali žiadne koherentné podpisy v ostrom kontraste s črevom pre Parkinsonovu chorobu. Takže toto je určite niečo, o čo sa stále zaujímame a čo sledujeme, a je to samozrejme veľmi relevantné, v neposlednom rade napríklad v súvislosti s hypotézou dvojitého zásahu.

Profesor Tiago Outeiro: Áno. A samozrejme, toto je veľmi relevantné v kontexte týchto chorôb kvôli stravovacím návykom. Takže by to mohol byť potenciálny spôsob, ako zasiahnuť aj do mikrobiómu a možno ho presmerovať na prospešnejšie mikrobiómy. Máte k tomu nejaké názory?

Dr. Paul Wilmes: Áno, takže som sa toho v podstate stručne dotkol aj v kontexte mojej prezentácie. Zaujímavé je pozorovať, že vidíme organizmy obohatené o Parkinsonovu chorobu, ktoré sú často spojené napríklad s diétou s nízkym obsahom vlákniny. Takže [00:07:00] dochádza k obohateniu týchto organizmov. V skutočnosti sa živia inými komplexnými sacharidmi. A v tomto kontexte sa živia vonkajšou vrstvou hlienu v hrubom čreve. A tak sú to napríklad akkermansia, v podstate prevažne akkermansia muciniphila. Ale v rámci tohto druhu je teraz opísaných niekoľko kmeňov.

Takže máte obohatenie u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Máte tiež obohatenie o iné mukolytické organizmy. A tak je diéta skutočne potenciálne presvedčivým zásahom. Dalo by sa potenciálne presadzovať diétu s vysokým obsahom vlákniny. Máme tiež nejakú spoluprácu s Britom, ktorá je momentálne v procese revízie.

Takže o tom nemôžem veľa hovoriť, ale zistili sme, že odolný škrob sa zdá byť prospešný. A nakoniec. Urobili sme aj niekoľko intervencií, napríklad s terapeutickým hladovaním, a to sa zdá byť prospešné aj v kontexte Parkinsonovej choroby, dokonca viedlo k zlepšeniu motorických symptómov.

Existujú [00:08:00] potenciálne spôsoby, ako môžeme prostredníctvom mikrobiómu modulovať príznaky ochorenia. Samozrejme, je tu ešte veľa práce. A nakoniec, samozrejme, je potrebné dokázať, že medzi mikrobiómom a Parkinsonovou chorobou existujú kauzálne súvislosti.

A ak sa tieto stanovia, povedie to ku konkrétnym cieľom, ako potom môžeme manipulovať s mikrobiómom nad rámec diétnych zásahov. Existujú napríklad výskumníci, ktorí využívajú CRISPR-Cas na skutočnú úpravu alebo genetické modifikácie mikrobiómu. Takže si myslím, že z hľadiska vývoja sú tieto metódy ešte len v ranej fáze, ale sú veľmi vzrušujúce.

Myslím si, že existujú vyhliadky na to, ako môžeme modulovať mikrobióm. A v prípade Parkinsonovej choroby to dúfajme povedie k priaznivým výsledkom.

Profesor Tiago Outeiro: Takže v budúcnosti sa máme na čo tešiť, ale aj veľa nádeje. 

A Paul, to sme chceli prebrať. Je ešte niečo, čo by si chcel [00:09:00] spomenúť a čo sme možno neprebrali?

Dr. Paul Wilmes: O čo ma opäť konkrétne zaujímajú, sú možné patogénne agensy, ktoré v podstate pochádzajú z mikrobiómu, jednej konkrétnej oblasti. Na ktorých momentálne pracujem, sú v skutočnosti malé proteíny produkované mikrobiómom, z ktorých prevažná väčšina je podľa našej analýzy imunogénna.

A toto otvára úplne novú oblasť, z ktorej sme veľmi nadšení. A to je samozrejme okamžite spojené s potenciálnymi novými cieľmi. Áno, to musím povedať. Budem vás priebežne informovať o vývoji. Ďakujem veľmi pekne, Tiago. Ešte raz, bolo naozaj fantastické s vami hovoriť. 

Profesor Tiago Outeiro: Ďakujem, Pavol. Bolo mi potešením sa s tebou porozprávať. A pozývam všetkých našich poslucháčov, aby si pozreli tvoju prácu. Krásna práca a som si istý, že sa veľa naučia a my sa od teba veľa naučíme. Dúfam teda, že sa k nám opäť pripojíš na budúcich stretnutiach MDS a povieš nám o svojom pokroku.

Dr. Paul Wilmes: Budem rád. Ďakujem.

Profesor Tiago Outeiro: Ďakujem. Takže [00:10:00] ďakujem vám všetkým za vypočutie. Pridajte sa k nám v našich nadchádzajúcich podcastoch. Zatiaľ dovidenia.